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生殖医学研究

发布时间:2016-07-11 18:23:44

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?目录

  1. 双侧输卵管再通术的有效性:一项大样本的门诊患者的研究

  2. 前瞻性评价经间期出血对自然生育力的影响

  3. 40岁以下不孕女性的抗苗勒氏管激素水平和窦状卵泡数与同龄的没有不孕病史的女性相当

  4. 接受不育检查的男性患者进行FTOALKBH5测序后发现1个不育相关变异和两个错义突变

  5. 人类女性生殖系统中促性腺激素释放激素及其受体的病理生理

  6. 雌激素β受体通过激活血清和糖皮质激素诱导型蛋白激酶1SGK1)调控子宫内膜异位症细胞的存活

  7. BRCA1BRCA2胚系突变的女性的血清抗苗勒氏管抑制因子的浓度

  8. 自体CD133+骨髓源性干细胞的细胞疗法用于治疗难治性宫腔粘连综合征和子宫内膜萎缩

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双侧输卵管再通术的有效性:一项大样本的门诊患者的研究

由于目前生殖领域看重高科技手术,常常忽视女性输卵管绝育术后再通术的有效性。既往关于输卵管再通术的研究大部分是小样本量的回顾性研究。

研究纳入了20001月至20136月在门诊部(日间手术室)接受双侧输卵管再通术的患者,记录绝育术术式和行再通术时的年龄,术后1年随访是否妊娠及妊娠结局。

共有6692例患者纳入研究,年龄20-51岁。术后1年总的概约妊娠率为69%,总的概约活产率为35%,流产率为34%(根据激素水平判断妊娠及流产可能产生了误差),异位妊娠率为13%(可能高估了异位妊娠率),另有14%处于持续妊娠状态。妊娠情况与行再通术时的年龄及绝育术术式有关。使用套环/输卵管夹绝育、行再通术时年龄小于30岁的亚组,妊娠率为88%,活产率为62%。妊娠率和活产率随着行再通术时的年龄的增加而降低。电凝绝育术后再通,妊娠率和活产率最低。结扎/切除输卵管后再通的成功率居中。

对于输卵管绝育术后有生育要求的女性来说,双侧输卵管再通术是一种可在日间手术室实施的有效治疗方法。研究结果有助于提醒患者及医生,再通术这一较为低端的技术可作为试管婴儿技术的替代治疗选项。

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文献引自:Berger GS, ThorpJM, Jr., Weaver MA. Effectiveness of bilateral tubotubal anastomosis in a largeoutpatient population. Hum Reprod. 2016;31(5):1120-5.

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前瞻性评价经间期出血对自然生育力的影响

经间期出血提示可能有潜在的病因,这些病因可能会影响种植,因此假设经间期出血会损害女性的生育能力,并尝试评价经间期出血和黄体期出血对自然妊娠的影响。

这是一个观察性的社区队列研究,纳入标准:30-44岁、英语为母语、试孕≤3月的女性。排除标准:有不孕、多囊卵巢疾病、盆腔炎性疾病、子宫内膜异位症、盆腔放射治疗病史,或者丈夫有不育病史的女性。主要观察指标为当前月经周期以及下一月经周期是否获得妊娠。

一共有549位女性1552个完整的周期数据纳入分析。其中36%的月经周期有经间期出血,34%有黄体期出血,93%的经间期出血发生在黄体期。有经间期出血或黄体期出血的女性,出血这一周期的妊娠率较无异常出血的女性下降,妊娠风险经间期出血为0.2395%CI0.16-0.34),黄体期出血为0.2295%CI0.14-0.33);有经间期出血或黄体期出血的女性,出血的下一个月经周期的妊娠率高于无异常出血的女性,下一周期的妊娠风险经间期出血为1.6195%CI1.15-2.25),黄体期出血为2.0195%CI1.52-2.87)。

研究者得出结论,经间期出血降低当次月经周期的妊娠比,但似乎不会对随后近期的生育能力产生不利影响。

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文献引自:Crawford NM,Pritchard DA, Herring AH, et al. Prospective evaluation of the impact ofintermenstrual bleeding on natural fertility. Fertil Steril.2016;105(5):1294-300.

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40岁以下不孕女性的抗苗勒氏管激素水平和窦状卵泡数与同龄的没有不孕病史的女性相当

对卵巢储备功能低下以及控制性促排卵低反应的患者的管理和治疗,依然是辅助生殖技术中的一个难点。AMH水平和AFC均可反应卵巢储备功能,也能有效预测卵巢对外源性促性腺激素的反应性。但是,年龄相关的卵巢储备功能下降有很大的个体差异,成功获得妊娠的患者的AMH水平和AFC也有很大的变异度。随着生育年龄的延后,卵巢储备功能提早耗竭的女性更可能要经历不孕的困扰。因此假设,不孕人群中低卵巢储备功能的问题更突出。

这是一个前瞻性队列研究,2011-2013年丹麦接受不孕治疗的382位女性患者为研究组,2008-2010年期间招募的没有使用激素类避孕药、没有不孕病史的350位女性为对照组。病例组和对照组均为2039岁、排除多囊卵巢综合征的患者。月经第25天,行经阴道超声查AFC及卵巢体积,并抽血查血清AMHFSHLH水平。

??? 校正了年龄因素后,不孕患者的AMH水平与对照组相当(11%95%CI -1%24%),AFC也相当(1%95%CI -7%8%)。两组极低AMH水平(<5pmol/L)的发生率相似(校正年龄因素后风险比为0.995%CI 0.51.7)。除了年龄以外,也校正了吸烟、BMI、分娩年龄、前次妊娠史以及慢性疾病,结果同前。

研究提示,辅助生殖技术中常见的控制性促排卵低反应的原因可能不是卵巢功能的提前衰退,而是年龄相关的生育力下降的结果。

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文献引自:Hvidman HW,Bentzen JG, Thuesen LL, et al. Infertile women below the age of 40 have similaranti-Mullerian hormone levels and antral follicle count compared with women ofthe same age with no history of infertility. Hum Reprod. 2016;31(5):1034-45.

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接受不育检查的男性患者进行FTOALKBH5测序后发现1个不育相关变异和两个错义突变

随机选取在奥斯陆大学医院接受不育检查—精液常规分析的77名男性患者的精液样本,进行非干预性研究。提取精液中的DNA并对FTOALKBH5基因进行测序,用免疫组化和免疫蛋白印迹法验证睾丸内是否存在ALKBH5FTO蛋白。通过统计分析研究ALKBH5FTO突变与精子质量的相关性。

发现了可能与精液质量降低相关的一个FTO基因突变和两个FTO错义突变。两个错义突变中,1个突变(p.Cys326Ser)位于两个蛋白结构域间的重要连接体,另1个突变(p.Ser256Asn)位于能够与其他分子相互作用的可变区内。两个错义突变对甲基化抑制酶FTO功能的潜在损害及另一个FTO基因突变与精液质量改变相关联,提示信使RNA去甲基化异常是降低男性生育力的一个因素。

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文献引自:Landfors M,Nakken S, Fusser M, et al. Sequencing of FTO and ALKBH5 in men undergoinginfertility work-up identifies an infertility-associated variant and twomissense mutations. Fertil Steril. 2016;105(5):1170-1179 e5.

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人类女性生殖系统中促性腺激素释放激素及其受体的病理生理

人类的繁衍依赖于完整的下丘脑-垂体-性腺轴。自从1971年发现下丘脑产生的促性腺激素释放激素(gonadotrophin-releasinghormoneGnRH)后,GnRH就被认为是垂体产生和分泌促性腺激素的中枢调节因子,而促性腺激素调节性腺的功能以及性激素的产生。产生GnRH的神经元的发育有其独特性,神经元的分布及脉冲式活动在许多生殖系统疾病的发病机制中发挥作用。近来,在人类的内膜及卵巢中均发现了GnRH/GnRH受体(GnRHR)系统,除了中枢的作用外,进一步扩展了GnRH这个多肽及其类似物的作用范围,

文章侧重阐述GnRH神经元在控制生殖轴时发挥的作用。越来越多的研究帮助阐明控制GnRH神经元发育的基因,进而有助于诊断和治疗GnRH不足引起的青春发育延迟或青春期不发育。此外,如果能更好的理解青春期启动时和排卵周期中的GnRH脉冲式分泌的发生机制,就能根据药理作用利用GnRH或合成的GnRH类似物(激动剂和阻滞剂)去促进或阻断自身GnRH的分泌,在一些生殖系统疾病中能纠正异常的生殖轴功能,在辅助生殖技术中也能达到调整生殖轴的目的。女性的一生中,其他神经元传递给GnRH神经元的诸如代谢、躯体、衰老相关的信号,可能会对GnRH脉冲发生器产生极大的影响,这些影响为相关疾病的诊治提供了新的可能策略。GnRH/GnRHR系统在女性生殖系统的器官组织中也有表达(如子宫内膜和卵巢等),正常组织和病变的组织均有表达。这也提示着GnRH/GnRHR系统对滋养细胞侵入母体子宫内膜、胚胎种植以及卵泡发育和黄体功能有调节作用。GnRH/GnRHR系统在女性生殖道病变组织(良性或恶性)表达,目前认为可以将其作为有效的分子靶点探索这些疾病的新的治疗方法。GnRH激动剂也被认为有望用于对抗化疗引起的年轻女性患者的卵巢功能衰竭。

GnRH脉冲式释放的调节以及GnRH类似物的治疗作用的研究越来越透彻,为女性生殖系统疾病(包括肿瘤性和医源性疾病)的诊治以及结局带来了有意思的新视角。

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文献引自:Maggi R,Cariboni AM, Marelli MM, et al. GnRH and GnRH receptors in the pathophysiologyof the human female reproductive system. Hum Reprod Update. 2016;22(3).

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雌激素β受体通过激活血清和糖皮质激素诱导型蛋白激酶1SGK1)调控子宫内膜异位症细胞的存活

这是一个病例对照研究,研究对象为绝经前女性,异位内膜组织和正常子宫内膜组织分别取自卵巢子宫内膜异位症患者的异位病灶和良性病变行子宫切除的患者的在位内膜。探究内异症患者和健康对照者的组织细胞中,SGK1的表达和生物学作用。

异位的内膜组织和细胞中,SGK1转录和蛋白表达水平明显高于正常子宫内膜。E2、选择性雌激素受体β激动剂和前列腺素E2刺激SGK1 mRNA和蛋白表达。通过RNA干扰技术沉默ERβ基因,染色质免疫沉淀法测定ERβ,以及定量PCR测定ERβ水平,均证实SGK1的转录受ERβ调节。SGK1敲除增加(ADP-核糖)多聚合酶裂解,SGK1激活则与促凋亡因子FOXO3a的磷酸化有关。ERβ介导子宫内膜异位症SGK1过表达,通过抑制细胞凋亡促进子宫内膜异位病灶的存活。

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文献引自:Monsivais D,Dyson MT, Yin P, et al. Estrogen receptor beta regulates endometriotic cellsurvival through serum and glucocorticoid-regulated kinase activation. FertilSteril. 2016;105(5):1266-73.

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BRCA1BRCA2胚系突变的女性的血清抗苗勒氏管抑制因子的浓度

BRCA1BRCA2编码的DNA修复酶与生殖衰老有关。血中的抗苗勒氏管激素(Anti-MüllerianhormoneAMH)是卵巢储备功能的一种标志物,因此可作为生殖寿命的一种标志物。研究通过测定血中AMH水平判断BRCA1BRCA2突变的女性的卵巢储备功能是否受损。

这是一个横断面研究,从研究家族性乳腺癌的kConFab队列(1997.8.192012.9.18募集患者)中选取693名女性,测受试者的血AMH水平。其中携带BRCA1的家族中有172名携带者和216名非携带者入选,携带BRCA2的家族中有147名携带者和158名非携带者入选。分析AMH与基因携带的关系时,校正了年龄、口服避孕药的使用、BMI以及吸烟因素。

AMH水平与年龄负相关(P<0.001)。突变基因携带者比非携带者年轻(P≤0.031)。BRCA1突变携带者的AMH水平比非携带者平均低25%95%CI 5%41%P=0.02),且携带者的AMH水平更可能落在相应年龄的低值区(前25%),落在前25%的相对风险为1.8495% 1.113.03P=0.02)。AMH水平与是否携带BRCA2突变之间未发现相关性。

BRCA1胚系突变的女性的卵巢储备功能可能下降,对生育和生殖寿命有潜在预测价值。需注意的是,AMH并非直接丈量窦前卵泡池的指标,本研究尚不能评价BRCA1突变携带者的AMH水平下降的临床意义。

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文献引自:Phillips KA,Collins IM, Milne RL, et al. Anti-Mullerian hormone serum concentrations ofwomen with germline BRCA1 or BRCA2 mutations. Hum Reprod. 2016;31(5):1126-32.

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自体CD133+骨髓源性干细胞的细胞疗法用于治疗难治性宫腔粘连综合征和子宫内膜萎缩

宫腔粘连综合征(Asherman’s syndromeAS)和子宫内膜萎缩(Endometrial atrophyEA)是临床中治疗的难点,尝试了很多治疗方案,目前尚无有效办法。AS以存在宫腔粘连为特征,EA患者的子宫内膜厚度不超过5mm

这是一个前瞻性的无对照的干预性研究,一共招募了1830-45岁、患有难治性ASEA的患者,其中16位完成研究。宫腔镜明确诊断后,开始动员并采集自体CD133+的骨髓源性干细胞,随即进行干细胞治疗,联合激素补充治疗。所有ASII度患者干细胞治疗2个月后宫腔情况均有改善。子宫内膜厚度从平均4.3mm2.75mm)上升到平均6.7mm3.112mm)(P=0.004)。5EA患者中有4位宫腔情况获得改善,子宫内膜厚度从平均4.2mm2.75mm)上升到平均5.7mm512mm)(P=0.03)。干细胞治疗的益处包括提高成熟血管的密度、延长经期、增加月经量,治疗后头3个月获益明显,治疗后6个月回到治疗前水平。三位患者获得自然妊娠,其中1例活产,1例持续妊娠,1例流产。此外,通过移植14枚胚胎,获得7例妊娠,其中3例生化妊娠,1例流产,1例宫外孕,1例活产,1例持续妊娠。

自体干细胞+激素补充治疗后头3个月,月经量、经期、子宫内膜厚度、子宫内膜血管形成以及宫腔粘连评分均有改善。研究缺乏对照,,样本量小,有其局限性。但可以推测,干细胞治疗这一新型疗法,对于患有无法治愈的疾病又有生育要求的患者来说,是一个值得期待的治疗选择。

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文献引自:Santamaria X,Cabanillas S, Cervello I, et al. Autologous cell therapy with CD133+ bonemarrow-derived stem cells for refractory Asherman's syndrome and endometrialatrophy: a pilot cohort study. Hum Reprod. 2016;31(5):1087-96.

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