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生殖医学研究进展

发布时间:2016-07-11 19:25:02

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?中国医学科学院? 北京协和医学院? 北京协和医院妇产科, 北京100730

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【自1978年第一例试管婴儿诞生至今,辅助生殖技术已成为不孕症治疗的主要基石。随着技术的不断进步,IVF的成功率稳步提高;同时生殖遗传学的进展使植入前遗传筛查(PGS)成为切实可行的手段;生殖生物学新方法的不断研发,包括卵母细胞及胚胎的玻璃化冻存,卵母细胞体外成熟以及卵巢活检、冻存和移植技术的优化,为肿瘤以及卵巢早衰患者提供了生育后代的机会,生殖力保存和保护成为近年来的研究热点。然而女性生殖力的保存比男性复杂得多,需要更多侵入性的技术,但全球的医生都在试图挑战这一领域的医学难题,相关生殖伦理学也成为重要议题。不孕症诊断和治疗乃至IVF-ET技术流程中,规范化日臻完善,全球范围内活产率逐步上升后保持高水平稳定,不同的研究从不同角度关注辅助生殖技术的细节和相关风险规避,为我们提供了很多临床研究的视角和提示。】

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常规辅助生殖技术

(一)?? 辅助生殖“大数据”,涉及总体趋势与结局、围产结局、医疗成本和后代状况等:

1、? 总体趋势

1997年开始,HumanReproduction杂志上每年公布欧洲ART的数据报告,今年第15次发表2011年的数据报告[1]。尽管提供基础数据的国家数量有浮动,但是总体的辅助生殖例数保持持续增长。2011年的妊娠率相比于2010年有轻微的下降。多胚胎(3+)移植例数和多胎分娩率下降。

类似的,Fertil Steril上也发表了美国的辅助生殖技术ART)大数据,分析1995-2010ART的应用趋势、相应结局及民众需求[2]。随着ART技术的发展和多胎妊娠不良结局的出现,移植胚胎数也逐渐从多个减少为1-2个;另一个较大的改变是寻求ART的不孕原因,输卵管因素逐渐减少(16%降至7%),卵巢储备功能下降(DOR)因素逐渐增多(7%升至15%)。借助ART怀孕的相关因素中,产次和年龄是接受ART的强预测因素,35-39岁的初产妇借助ART怀孕的比例是22-29岁的经产妇的21倍;另外高教育水平,输卵管手术史和目前有生育问题也与之相关。

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2、? 移植前遗传学诊断(PGD

来自美国2011-2012年辅助生殖技术监测数据,关于体外受精的胚胎移植前遗传学诊断对体外授精周期影响的回顾性队列研究显示:对于小于35岁的患者PGD并不增加临床妊娠率和活产率。非整倍体筛查是PGD应用的主要指征,其应用对大于35岁的女性患者能减少流产,对大于37岁的女性患者能增加活产和多胎妊娠率[3]

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3、? 增加IVF周期数对累积成功率的影响

一项发表于JAMA的前瞻性研究包括156,947例英国女性,她们在2003-2010年间接受了257,398个周期的卵巢刺激,此后随访至20127月。6个周期的累积活产率为65.3%支持将IVF周期扩展到3个或4个周期以上以获得更高的累积成功率[4]

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4、单胚胎移植的益处

日本2007-2012年辅助生殖技术分析表明,单胚胎移植(SET)政策的实施通过降低多胎妊娠率,降低早产率且增加新生儿平均出生体重进而改善了日本的围产结局[5]。另外,从辅助生育技术获得活产的成本的角度,比较相继的单个和两个胚胎移植过程的费用和效果显示,通过降低多胎妊娠而不降低活产率,可以降低总的ART治疗和妊娠/婴儿相关的医疗成本[6]

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5ART助孕单胎的产科风险

纳入50项队列研究的荟萃分析(其中包括通过辅助生殖技术受孕的单胎妊娠患者161370例,自然受孕患者2,280,241例)显示辅助生殖技术后的单胎妊娠发生不良产科结局的风险较高,产科医生应将其视为一种高危妊娠[7]。采用ART的患者中,妊娠期高血压疾病(RR 1.30,95% CI 1.04-1.62)、妊娠期糖尿病(RR 1.31,95% CI 1.13-1.53)、前置胎盘(RR 3.71,95% CI 2.67-5.16)、胎盘早剥(RR 1.83,95% CI 1.49-2.24)、产前出血(RR 2.11,95% CI 1.86-2.83)、产后出血(RR 1.29,95% CI 1.06-1.57)、羊水过多(RR 1.74,95% CI 1.24-2.45)、早产(RR 1.71,95% CI 1.59-1.83)、低出生体重儿(RR 1.61, 95% CI 1.49–1.75)、极低出生体重儿(RR 2.12, 95% CI 1.84–2.43)、小于胎龄儿(RR 1.35, 95% CI 1.20–1.52)、围生期死亡(RR 1.64, 95% CI 1.41–1.90)和先天畸形(RR 1.37, 95% CI 1.29–1.45)的发病风险显着增加。

美国2008-2012年间辅助生殖技术相关数据亦表明,ART相关的单胎妊娠,与非ART相关的单胎妊娠相比,有更高的发生严重产科并发症的风险。然而发生率自2008年至2012年有下降趋势。多胎妊娠则无论是否为ART相关,均有更高的严重产科并发症发生风险[8]

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6、新生儿体重及孕期的指标差异

2006-2010年美国辅助生殖技术协会记录的93443位经IVF孕育的新生儿出生体重,与2011年发布的基于美国3812730位不同孕周新生儿的出生体重百分位进行比较,结果表明孕31-41周经IVF孕育的新生儿出生体重与总体新生儿出生体重几乎一样,说明IVF孕育的新生儿宫内生长与对照组无显着差异[9]

关于辅助生育技术对于早孕期顶臀长及21三体血清学指标测定影响回顾性研究,纳入2007年至2012年间,6621名自然妊娠且月经周期规律28天的单胎孕妇及529名利用辅助生殖技术(IVFICSIET)妊娠的单胎孕妇,研究发现辅助生育组的估算孕周超出顶臀长超声测量孕周的差值和自然妊娠组相比差异显着(2.3 vs 0.84天,P<0.0001)。同时辅助生育组与自然妊娠组PAPP-AMOM值明显降低(0.72 vs 0.98P<0.0001),hCGMOM值明显升高(1.2 vs 1.12P=0.013)。对于辅助生育的孕妇可能需要新的超声曲线公式计算孕周[10]。目前辅助生殖技术相比自然妊娠对于胚胎发育的影响仍有很多未知领域值得进一步探索。

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(二)?? 母体因素对IVF结局的影响

1、? 体重

麻省总医院生殖中心回顾性分析了20071月到201312月共235例新鲜供卵的IVF周期,以探讨体重指数与IVF结局的相关性。随着供卵者BMI增加,临床妊娠率及活产率均显着下降。体重指数的增加导致卵子质量的下降,是不良妊娠结局的原因之一[11]

相似的,研究受者体重指数(BMI)在新鲜供卵周期中对体外受精(IVF)影响的回顾性队列研究,纳入2008~201022,317例供卵周期。周期成功率在低BMI和正常BMI受者最高,BMI受者组临床妊娠率和活产率下降存在显着性差异[12]

即无论是供卵者还是受卵者,BMI增加都是影响妊娠结局的不利因素。

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2、? 年龄因素

来自于美国马里兰州一家私家诊所的回顾性队列研究,回答了在IVF中,选择玻璃化冷冻卵细胞、复苏自体移植后的胚胎存活率、受精率、着床率及胎儿出生率,和新鲜胚胎移植无显着差异;无论医学原因或非医学原因选择冻存卵细胞的妇女,取卵时的年龄是最重要的预后因素[13]。言外之意,相对于具体技术而言,年龄相关的卵子质量更重要!

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3、? 母体肿瘤史

一项关于辅助生殖技术在合并有恶性肿瘤病史女性中的使用及结局研究(包括53426例有恶性肿瘤病史的女性,其中441例女性在开始辅助生殖(ART)前5年内被诊断为恶性肿瘤)显示有肿瘤史的女性异体卵母细胞移植的活产率并未降低,但自体卵母细胞移植的活产率降低,并与肿瘤类型相关,表明孕前或围孕期的相关因素可能与活产率的下降有关[14]

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4、? 子宫内膜炎的影响

在反复植入失败(RIF)和不明原因反复妊娠丢失(RPL)患者中RIFRPL患者中,可经免疫组化诊断的慢性子宫内膜炎(CE)发病率较高。门诊宫腔镜是一种有效的诊断手段,同时诊断CE需要内膜活检的病理证据[15]

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(三)? 特定方案或指标的评估价值

1、? 微刺激方案

针对每个周期移植1枚胚胎的微刺激和传统每个周期移植2枚胚胎的IVF比较的一项随机非劣性对照试验,结果表明微刺激IVF的活产率略低(49%63%),但能够完全避免发生OHSS,降低多胎率和减少Gn的用量[16]

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2、? GnRHa扳机剂量

越南胡志明市My Duc医院的IVF医学中心进行的一项单中心、随机、研究者盲法实验,旨在探索GnRHa(促性腺激素释放激素类似物)用于“扳机”的恰当剂量。研究对象为165例供卵者,年龄18-35岁,BMI<28 kg/m2),AMH(抗苗勒管激素)水平>1.25ng/ml窦卵泡计数6,在一个GnRH拮抗剂周期中分别用0.20.30.4mg曲普瑞林刺激排卵。结果显示种剂量曲谱瑞林在用于“扳机”时,在产生成熟卵泡和优质胚胎方面无显着差异[17]

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3、? 孕酮对内膜的影响

一项比较新鲜移植周期与后续冰冻胚胎移植(FET)周期中启动日孕酮(P)水平及其效应的回顾性队列研究显示,在新鲜移植周期中启动日升高的孕酮水平与活产率负相关,但是在后续FET周期却不是。胚胎冷冻和进行后续FET周期可改善孕酮升高对于活产率的影响[18]。同样关注于孕酮水平,针对卵母细胞胞浆内单精子注射的患者,前瞻性观察IVFhCG注射当天的孕酮水平,其与雌二醇水平呈正相关,卵母细胞数目与年龄呈负相关。hCG注射当天的孕酮值与妊娠率无关,不能预测妊娠[19]

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4、? Cochrance主题

针对体外授精用于不明原因不育和雄激素用于辅助生育的女性,分别发表了两份Cochrane分析,均缺乏明确的结论:IVF和期待观察相比可能导致较高的活产率,但是没有充分的证据得出确切结论。IVF和没有卵巢刺激的IUI相比活产率可能更高。对于既往IUI+克罗米芬治疗过的女性,进行IVF治疗的活产率超过IUI+促性腺激素。不过对于既往没有治疗过的女性,IVFIUI+促性腺激素/克罗米芬之间的活产率没有确切结论。这些干预相关的不良事件发生率无法进行充分评估[20]。后者认为,对于辅助生育反应差的女性,以脱氢表雄酮或睾酮进行预处理可改善活产率。总体证据质量中等。没有充分的证据可以得出安全性结论。雄激素治疗临床价值的确切结论尚有待设计良好的研究[21]

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5、? 子宫内膜息肉

针对宫腔镜下息肉切除术后间隔几个周期再进行人工授精为宜的临床问题,一项回顾性队列研究显示宫腔镜息肉切除术后等待两个及以上月经周期并不一定带来更优的结局,患者可以在下次月经后进行卵巢刺激而不影响IVF-ET结局[22]

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(四)?? 男性不孕

一项涉及226对不孕夫妇的横断面临床研究显示,精液中HPV感染导致自然妊娠率或辅助妊娠率降低,流产率升高。精液的HPV感染影响生殖能力的机制尚不清楚,值得进一步研究[23]

来自于动物模型的临床前研究显示,一种新型抗氧化配方可以治疗氧化应激相关的男性不育[24]

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(五)????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 其他研究

一项来自日本的横断面研究,共纳入44,601例女性,分为卵巢性不孕组(n=1167)、其它原因不孕组(n=4619)、无不孕组(n=38,815)三组。组间比较结果显示卵巢性不孕是女性日后心血管疾病的高危因素:她们在45岁之前就处于糖尿病的高风险中,从45岁开始处于高血压高风险,而且在任何年龄段均为高脂血症高危[25]。也证实雌激素作用对心血管是有益处的。

环境中存在的抑制窦状卵泡生长的化学物质,如尿邻苯二甲酸酯代谢产物可以损伤生育功能,进而降低生育能力,具体机制尚待进一步研究[26]

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生殖力保存

原发性卵巢功能不全(POI)或卵巢早衰(POF)是一种引人注目的异质性性腺疾病,相当数量的卵巢功能障碍源于遗传性疾病,其他病因包括医源性治疗、感染、炎症以及原因不明等情况。特纳综合征(TS),女性最常见的性染色体异常,与无可避免的卵泡储备耗竭相关,严重的卵泡储备降低甚至在青春期前出现,这可能是生育力保存最大的限制,也是大量关于配子能力或卵巢组织冷冻保存的问题的根源。此外,TS患者有更高的自发性流产、胎儿畸形和母体患病率和死亡率,这些在进行生育力保存和冷冻配子再度活化前都需要考虑。除了满足成为遗传学父母的需求。近期Fertil Steril发表了一篇综述,就TS患者保存女性生育力的不同选择(其中包括卵巢刺激后的卵母细胞冻存、自然周期或改良自然周期下获得的卵母细胞的冻存、卵母细胞的体外成熟、胚胎冻存、卵巢组织冻存等)以及这些方案相应的伦理问题进行了系统的综述[27]

两例于23岁在造血干细胞移植前化疗之前接受卵巢组织低温保存的嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(患者A)和非霍奇金淋巴瘤(患者B)患者,都在化疗后出现卵巢早衰,分别在7年和12年后应用人脱细胞细胞外基质(ECTM支架和机器人辅助将卵巢皮质移植到衰竭的卵巢上。分别于卵巢组织移植后10周(患者A)和8周(患者B)进行卵泡发育监测,进行体外受精。患者A在第三次复苏胚胎移植后经历了一次生化妊娠,随后在一次新鲜胚胎移植后怀孕。患者B在第一次复苏移植后怀孕并足月分娩。这是首次采用ECTM支架的冷冻卵巢组织微创移植后妊娠的病例,并发现随访长达2年,这种方法都显示稳定的卵巢功能。此类激动人心的个案报道令肿瘤患者的生殖力保护前景光明[28]

另一方面,针对妇产科住院医生对生育意识和卵母细胞冷冻保存的知识、态度和意向的调查研究显示,即使在美国,似乎也很需要加强妇产科住院医师关于女性生育力下降方面的教育项目。为了改善患者在生育方面知情选择的状况,应该努力帮助妇产科医生为所有女性提供全面的生育教育,同时尊重患者的选择[29]

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原始文献翻译人员(按拼音字母为序):戴毓欣、胡惠英、蒋璇、靳琼、李婷、李卫华、李源、滕莉荣、仝佳丽、王佩、王姝、王雪、王永学、张德普、张志博。邓姗副教授汇总

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